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環球速訊:Eur J Med Chem:發現一種有望治愈HIV感染的DAG-lactone衍生物

在一項新的研究中,來自日本東京醫科大學等研究機構的研究人員在我們治療HIV-1感染的能力方面邁出了重要而有希望的一步。相關研究結果發表在2023年8月的European Journal of Medicinal Chemistry期刊上,論文標題為“Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity”。

為了欣賞他們的成就,我們必須首先了解一下為什么HIV-1感染難以消除。雖然HIV-1復制可以通過抗逆轉錄病毒療法(ART)進行抑制,但是這種通常以組合藥物的形式進行給送的療法無法完全治愈HIV-1感染。


(相關資料圖)

這是因為HIV-1在細胞中形成了潛伏性感染,這時這種病毒仍然存在但不活躍,因此對藥物治療不敏感。根除潛伏的HIV-1是治愈HIV感染的主要障礙,如今,在這項新的研究中,這些作者確定了一種化合物,可以激活并根除這些潛伏的HIV病毒庫。

潛伏逆轉劑(latency reversing agent, LRA)是逆轉這種潛伏過程并導致HIV病毒激活的藥物,可用于對付HIV的“激活并殺死(shock and kill)”方法中。LRA重新激活了潛伏的HIV病毒庫,然后后者可以被患者的免疫系統殺死。然而,雖然以前使用LRA顯示了遭受HIV潛伏感染的細胞的重新激活,但沒有觀察到潛伏的HIV病毒庫數量的減少。

在這項新的研究中,這些作者專注于YSE028,即一種叫做DAG-lactone的分子的衍生物。這些分子已經被研究用于治療癌癥和阿爾茨海默病。YSE028激活了一種叫做“蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)”的蛋白,這種蛋白被證明具有逆轉HIV潛伏的活性,并且對細胞沒有顯示出明顯的毒副作用。

圖片來自European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449。

論文第一作者Takahiro Ishii解釋說,“我們以前的一項研究已表明,YSE028能夠導致潛伏感染HIV-1的細胞重新激活,并隨后誘導半胱天冬酶(caspase)介導的細胞死亡。因此,我們探索了結構類似的YSE028化學衍生物,它們具有更大的潛伏逆轉活性。”

他們使用了一種叫做J-Lat 10.6的細胞系,它們潛伏感染了HIV-1,并且經過基因改造后在激活時表達綠色熒光蛋白(GFP)。這種綠色熒光可以被觀察到,因此可以識別被激活的細胞。他們開發出的許多化學衍生物未能顯示出明顯的潛伏逆轉活性,但“化合物2”顯示出比YSE028高約10倍的潛伏逆轉活性。

他們還能夠確定影響這種分子多種性質的特征,如與PKC結合的親和力和對被某些影響化合物穩定性的酶分解的抵抗力。

論文通訊作者Hirokazu Tamamura解釋說,“我們的數據對于設計激活PKC的DAG-lactone衍生物將具有高度的參考價值,這可能是HIV治療的關鍵。”

使用這些新發現的DAG-lactone衍生物,與抗HIV藥物和其他LRA相結合,可能使我們更接近于完全治愈HIV-1感染。(生物谷 Bioon.com)

參考資料:

1. Takahiro Ishii et al. Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 2023, doi:10.1016/j.ejmech.2023.115449.

2. Team identifies molecular compound that shows promise in the fight against HIVhttps://medicalxpress.com/news/2023-06-team-molecular-compound-hiv.html

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