8月21日，《細胞》刊發北京大學生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）張澤民課題組合作的最新研究論文。該研究以生物信息學數據整合為支撐，系統刻畫了自然殺傷（NK）細胞在不同癌癥類型和組織之間的異質性，發現了腫瘤微環境（TME）特異富集、殺傷功能異常的NK細胞亞類，揭示了NK細胞與微環境中其他組分的潛在調控關系。

研究的主要發現。（課題組供圖）?

(資料圖片僅供參考)

論文通訊作者之一張澤民告訴《中國科學報》，這一工作創新性地整合利用大規模單細胞數據，揭示了NK細胞中的基因表達模式轉變，捕捉了腫瘤免疫微環境的NK細胞亞群組分變化，為未來通過更全面的整合分析手段探索新的生物標志物和治療靶點提供了助力，也為藥物研發提供更準確、更全面的數據支持。

近些年來，通過生物信息學方法賦能新技術，解讀復雜現象，已經成為探索和解決重要科學問題的強大助力。

不同的癌癥類型是否有共同的免疫功能異常特征？相同的免疫組分是否在不同組織和條件下保持功能的一致？不同類型的癌癥、不同的患者為什么會對免疫治療產生差異的響應？這些問題的解決將會極大推動腫瘤免疫治療的發展。

本研究收集整理了大量公開的單細胞轉錄組數據，涉及24種癌癥類型，包括了來自716名患者和47名健康對照的1223個樣本的NK細胞單細胞表達譜數據。

研究者克服了數據整合的多項難點，包括高精度分離NK細胞、去除復雜的批次效應等，首次在泛癌水平系統地鑒定到了14類NK細胞亞群，并詳細地刻畫了各類群的表型和功能多樣性。

基于整合的數據資源，研究人員發現NK細胞的亞群組成在不同癌癥類型間表現出了明顯的偏好性，腫瘤、癌旁組織和外周血中的NK細胞亞類分布也具有明顯的差異。通過轉錄組定量分析，敏感性和特異性檢驗等生物信息技術篩選，研究者發現RGS1特異高表達在非血液來源的NK細胞上。該發現為后續進一步研究NK細胞的組織浸潤提供了新的研究方向，也進一步突顯了通過整合數據分析研究關鍵生物學問題的可行性。

進一步關注腫瘤微環境，研究者發現腫瘤組織中高度富集一群DNAJB1陽性的NK細胞。數據分析發現該群細胞具有功能失調的表型，包括殺傷性下降、抑制受體上升、高表達應激反應相關蛋白等，因此研究者將這一群細胞命名為腫瘤相關NK細胞。

與經典認知的NK細胞的更高豐度有益于腫瘤患者的生存狀態不同，研究者發現TaNK細胞的富集與多種癌癥類型的不良預后、及免疫治療的耐藥顯著相關。這些發現表明了TaNK細胞具有重要的生物學和臨床應用價值，為后續開發NK細胞相關的免疫治療方法提供了新的思路。

北京大學前沿交叉學科研究院PTN項目博士生唐非、BIOPIC/生命科學學院博士生李金虎為該論文的并列第一作者，BIOPIC助理研究員王東方、中國科學技術大學彭慧教授、BIOPIC副研究員朱琳楠為該論文的共同通訊作者。昌平實驗室博士生亓璐及張澤民實驗室其他成員為本研究做出了重要貢獻。中國科學技術大學田志剛院士為本研究提供了重要幫助。

研究得到了國家自然科學基金和北京市科學技術委員會的資助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034

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