繼首款新冠中和抗體藥物獲批上市后，首款新冠口服藥也來了。輝瑞新冠抗病毒口服藥Paxlovid獲得了國家藥監(jiān)局的有條件批準(zhǔn)上市，不同于注射用中和抗體藥物等大分子藥物，Paxlovid是首款在中國獲批的進(jìn)口新冠口服藥。不只是輝瑞，在新冠口服藥領(lǐng)域，國內(nèi)還有君實生物、廣生堂等企業(yè)在積極布局中。

附條件批準(zhǔn)上市

2月12日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)披露消息稱，國家藥監(jiān)局根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，按照藥品特別審批程序，進(jìn)行應(yīng)急審評審批，附條件批準(zhǔn)輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（即Paxlovid）進(jìn)口注冊。

Paxlovid為口服小分子新冠病毒治療藥物，由3CL蛋白酶抑制劑奈瑪特韋片與利托那韋片組成的復(fù)方制劑，治療時使用兩片150mg的奈瑪特韋片和一片100mg的利托那韋片對新冠患者進(jìn)行組合給藥，每日兩次，持續(xù)5天。

Paxlovid用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重癥高風(fēng)險因素的患者。患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下嚴(yán)格按說明書用藥，使用中應(yīng)高度關(guān)注說明書中列明的與其他藥物相互作用信息。

去年11月5日，輝瑞公布的Paxlovid的Ⅱ/Ⅲ期研究的中期分析結(jié)果顯示，Paxlovid將住院或死亡風(fēng)險降低了89%。去年12月22日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予Paxlovid緊急使用授權(quán)，成為首款獲FDA授權(quán)的口服抗新冠病毒藥物。今年1月輝瑞表示，Paxlovid在實驗室體外試驗中證實對奧密克戎新冠變異株有效。

據(jù)不完全統(tǒng)計，截至目前，Paxlovid已在美國、英國、以色列、加拿大等全球多個國家/地區(qū)被批準(zhǔn)上市或授權(quán)緊急使用。輝瑞此前披露，將持續(xù)加大Paxlovid的生產(chǎn)和分銷投入，預(yù)計在2022年底將提供1.2億個療程的藥物。

值得一提的是，就在國家藥監(jiān)局宣布附條件批準(zhǔn)Paxlovid進(jìn)口注冊前一天，醫(yī)藥定制廠商博騰股份發(fā)布公告稱，近日收到輝瑞的新一批《采購訂單》，公司將為其提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）服務(wù)。新獲得訂單金額合計6.81億美元（約合43億元人民幣）。目前該訂單已生效，交付日期為2022年。不過，公告中沒有表示此訂單與Paxlovid相關(guān)。

針對產(chǎn)能方面等問題，北京商報記者聯(lián)系了輝瑞相關(guān)負(fù)責(zé)人，對方表示暫未有更多可以分享的內(nèi)容，以國家藥監(jiān)局披露信息為準(zhǔn)。

口服藥的優(yōu)勢

在國內(nèi)，Paxlovid是繼騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司新冠病毒中和抗體獲批后，國內(nèi)獲批上市的第二款新冠藥物。

2021年12月，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司的單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗的聯(lián)合療法上市申請，用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型高風(fēng)險因素的成人和青少年（12-17歲，體重≥40kg）新型冠狀病毒感染患者。其中，青少年（12-17歲，體重≥40kg）適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。這是我國首個獲批的新冠治療藥物。

騰盛華創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)（北京）有限公司的新冠藥物為注射液，其獲批使用劑量為“1克安巴韋單抗+1克羅米司韋單抗”，分別配比100毫升鹽水后進(jìn)行靜脈輸注，在1小時內(nèi)完成，完成注射后，無需進(jìn)行第二次注射治療。

12月3日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）公布了對安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法新冠抗體特效藥的全部臨床數(shù)據(jù)。在第三期臨床試驗中，與安慰劑相比，安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法能夠降低高風(fēng)險新冠門診患者住院和死亡風(fēng)險80%。

目前，在新冠藥物研發(fā)領(lǐng)域，全球已有多款不同類型的藥物進(jìn)入開發(fā)后期，包括主要針對輕中癥患者的新冠病毒中和抗體、主要針對重癥患者的抗細(xì)胞因子受體/中和抗體、可針對輕中重癥患者的小分子新冠藥物（包括RNA聚合酶抑制劑、JAK抑制劑、AR拮抗劑、3CL蛋白酶抑制劑等）等。

新冠口服藥為小分子藥物，具有儲運(yùn)條件易滿足、服用方便等優(yōu)勢。同時，由于藥物作用機(jī)制的不同，病毒變異對口服藥有效性的影響較小。

斯克里普斯研究所的分子醫(yī)學(xué)教授EricTopol在接受高盛訪談時對此評價道：“我喜歡將Paxlovid稱為‘即時’突破，因為與疫苗和單克隆抗體不同，它不依賴于我們的免疫反應(yīng)。”

不過，小分子藥物也有缺點(diǎn)，比如耐藥性。美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的病毒學(xué)家TimSheahan教授表示，盡管現(xiàn)在判斷新冠病毒是否可能對第一代抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性還為時過早，但對于Paxlovid等一類“單一療法”來說，耐藥性的威脅尤其嚴(yán)重。

多家藥企布局

西南證券預(yù)測，全球口服新冠藥物市場規(guī)模為數(shù)十億至上百億美元。新冠口服藥成為又一個風(fēng)口，國內(nèi)新冠口服藥相關(guān)的原料藥和中間體生產(chǎn)企業(yè)也成為市場關(guān)注的對象。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前，我國布局新冠口服藥的企業(yè)還有君實生物、廣生堂、開拓藥業(yè)以及云頂新耀等。

君實生物的新冠口服藥是進(jìn)展較快的產(chǎn)品。2021年10月，君實生物與旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司達(dá)成合作，共同承擔(dān)口服核苷類抗新冠病毒候選藥物VV116在全球范圍內(nèi)的臨床開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。這款藥物分別向中國和烏茲別克斯坦藥品監(jiān)管部門遞交了臨床試驗申請。2021年12月，VV116在烏茲別克斯坦獲得使用授權(quán)。2022年1月，VV116其中3項在中國開展的I期研究完成，初步結(jié)果顯示臨床安全性良好。

有媒體此前報道稱，VV116通過臨床試驗后，有望在2022年下半年遞交新藥上市申請。針對這一消息，君實生物相關(guān)負(fù)責(zé)人僅對北京商報記者回應(yīng)稱，“正在積極推進(jìn)VV116的臨床試驗，目前正在準(zhǔn)備該藥物的國際多中心二、三期臨床試驗”。

君實生物CEO李寧在日前的電話交流會議上表示，輝瑞Paxlovid獲批對公司是正面的鼓舞，目前正在加速VV116國際多中心臨床和產(chǎn)業(yè)化布局。VV116在國家多部門協(xié)調(diào)下，產(chǎn)能基本得到圓滿解決。公司已與2個CDMO生產(chǎn)基地達(dá)成合作計劃，3月底前會完成必要相當(dāng)規(guī)模產(chǎn)能布局。

另外，今年1月14日，云頂新耀曾宣布，將在全球開發(fā)和商業(yè)化新加坡實驗藥物研發(fā)中心的一組3CL蛋白酶抑制劑，該藥有望成為同類領(lǐng)先的口服抗新冠病毒藥物。除此之外，歌禮開發(fā)的ASC11及先聲藥業(yè)與上海藥物研究所合作開發(fā)的SIM0417也都屬于3CL蛋白酶抑制劑。

在最新的財報中，輝瑞表示，已經(jīng)開始研究下一代Paxlovid口服藥版本。研究機(jī)構(gòu)InformaPharmaIntelligence高級分析師DavinderpreetMangat在一份報告中稱，輝瑞需要對Paxlovid不斷進(jìn)行改進(jìn)，以保持領(lǐng)先。“對于抗病毒藥物來說，還是可以有提升空間，市場競爭比較激烈。”Mangat表示。

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