厭食、沮喪、失眠、 煩躁、坐立不安……在《希波克拉底全集》中，西方醫(yī)學(xué)奠基人希波克拉底將這一組癥狀出現(xiàn)的病癥稱為抑郁癥。

(資料圖片)

抑郁癥，即使在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的今天，仍被稱為“21世紀(jì)最大的殺手”。

世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球有2.8億人患有抑郁癥。近日，南京醫(yī)科大學(xué)生殖醫(yī)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了治療抑郁癥的新策略，并據(jù)此合成了一種能夠快速起效的候選抗抑郁先導(dǎo)化合物。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。

SERT-nNOS解偶聯(lián)候選抗抑郁先導(dǎo)化合物作用機(jī)制圖，受訪者供圖

前兩代抗抑郁藥將讓科學(xué)界聚焦大腦神經(jīng)遞質(zhì)

“抑郁癥的發(fā)生與遺傳、社會(huì)、心理、環(huán)境和生物化學(xué)等多種因素有關(guān)，是一種臨床綜合征，其病因尚不完全明確。長(zhǎng)期以來(lái)，人類也一直沒(méi)有找到專門(mén)治療抑郁癥的特效藥，直到20世紀(jì)50年代。”論文的通訊作者周其岡教授告訴科技日?qǐng)?bào)記者。

抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)無(wú)異于一場(chǎng)意外。周其岡介紹，最初有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，患者在服用一種治療結(jié)核病的“異煙酰異丙肼”(以下簡(jiǎn)稱異丙肼)后，心境、食欲及幸福感顯著提升。

以異丙肼為代表的抑制單胺氧化酶發(fā)揮作用的藥物，后來(lái)被視為第一代抗抑郁藥物。異丙肼的發(fā)現(xiàn)激發(fā)了科學(xué)家開(kāi)發(fā)抗抑郁藥物的熱情。很快，第二代抗抑郁藥物的代表——丙米嗪被篩查出來(lái)。這一類藥物當(dāng)時(shí)被用來(lái)治療精神分裂癥，患者服用后，精力和興趣逐漸恢復(fù)。

“但是，這兩類治療抑郁癥的藥物都有較多副作用，異丙肼早早退市，第一代抗抑郁藥物基本上已經(jīng)不再使用。而第二代抗抑郁藥如果用量不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致丙米嗪中毒。”周其岡說(shuō)。

不過(guò)，最初無(wú)心插柳的兩代抗抑郁藥物，都將藥物靶點(diǎn)指向了5-HT。周其岡解釋，“5-HT能調(diào)節(jié)我們的認(rèn)知功能，尤其是情緒和情感。突觸間隙的5-HT含量下降會(huì)令我們感覺(jué)焦慮、沮喪，直至患上抑郁癥。雖然抑制單胺氧化酶的活性，可以升高突觸間隙5-HT發(fā)揮作用。但是單胺氧化酶在體內(nèi)大量存在，抑制會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重副作用。”

對(duì)第二代抗抑郁藥物的研究則發(fā)現(xiàn)，這類藥物也主要是通過(guò)抑制5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)子(SERT)和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)子(NET)分別對(duì)神經(jīng)突觸間隙5-HT和去甲腎上腺素的重吸收，來(lái)升高5-HT和去甲腎上腺素的濃度，發(fā)揮抗抑郁作用，但是也有較多副作用。

“基于一系列發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)60年代，科學(xué)家們提出了經(jīng)典的抑郁癥‘單胺假說(shuō)’：神經(jīng)突觸間隙可有效利用的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)濃度明顯下降，會(huì)導(dǎo)致抑郁癥;升高突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度，主要是5-HT的濃度，可產(chǎn)生抗抑郁作用。”周其岡說(shuō)，這一假說(shuō)延續(xù)至今，目前學(xué)界公認(rèn)的抑郁癥主要致病機(jī)制依然是大腦中神經(jīng)元突觸間隙的5-HT減少。?

現(xiàn)有藥物存缺陷，急需尋找快速起效的抗抑郁新策略

“單胺假說(shuō)”的確定，為抗抑郁藥物的研發(fā)按下了快進(jìn)鍵。20世紀(jì)80年代末，氟西汀上市。其抗抑郁效果更加顯著，副作用更少，至今為臨床一線抗抑郁藥物，被視為第三代抗抑郁藥物。

“然而，基于‘單胺假說(shuō)’開(kāi)發(fā)的抗抑郁藥物都有一個(gè)缺點(diǎn)，就是延遲起效。比如說(shuō)在臨床上患者服用一些抗抑郁藥，需要2-4周才開(kāi)始顯現(xiàn)療效，這嚴(yán)重阻礙了重癥抑郁患者的發(fā)作急性期的治療。此外，這一類藥物有時(shí)僅對(duì)部分患者有效、療效不穩(wěn)定，甚至?xí)又匕Y狀。”周其岡說(shuō)。

這些弊端的由來(lái)，要從SERT抑制劑的作用機(jī)制說(shuō)起。周其岡介紹，這類抑制劑可以阻斷神經(jīng)突觸后組織的SERT，激活5-HT受體，發(fā)揮抗抑郁作用。但問(wèn)題是，它們?cè)?-HT起源腦區(qū)起到相反的作用：在中縫背核，大量的5-羥色胺在這里合成再通過(guò)神經(jīng)元發(fā)射到全腦，抑制劑升高該區(qū)域的5-HT，但卻激活了5-HT自身受體負(fù)反饋?zhàn)饔茫瑢?dǎo)致神經(jīng)突觸后組織的大腦皮層、海馬等腦區(qū)突觸間隙的5-HT減少，誘導(dǎo)抑郁。

“這就導(dǎo)致了在SERT抑制劑在治療早期發(fā)揮抗抑郁療效，需要等到中縫背核5-羥色胺自身受體脫敏后，才能顯現(xiàn)抗抑郁效果。另外，中縫背核5-羥色胺自身受體脫敏的不穩(wěn)定，也導(dǎo)致了部分患者無(wú)效、療效不穩(wěn)定等其他缺陷。”周其岡說(shuō)。

如何找到一個(gè)安全有效的快速起效的抗抑郁新策略?2009年，周其岡及團(tuán)隊(duì)受到一項(xiàng)研究的啟發(fā)，該研究發(fā)現(xiàn)中縫背核神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)和SERT能相互作用，并且論證了nNOS能影響SERT在細(xì)胞膜上的表達(dá)，可惜其病理學(xué)和藥理學(xué)意義沒(méi)有被意識(shí)到。

2011年，周其岡及團(tuán)隊(duì)注意到nNOS在中縫背核高密度表達(dá)，并且nNOS-SERT高度共定位，也就是說(shuō)在同一個(gè)細(xì)胞中，只要有nNOS，基本就有SERT，反之亦然。而在突觸后組織基本不存在SERT-nNOS共定位，他們意識(shí)到，中縫背核的nNOS-SER高度共定位，可能為誘發(fā)抑郁癥提供了推手。

自此，科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了漫長(zhǎng)的探索之旅。?

“拆散”兩個(gè)關(guān)鍵蛋白，破解抑郁發(fā)生機(jī)制

基于前期的積累，周其岡團(tuán)隊(duì)將研究目標(biāo)集中在大腦中縫背核的5-HT能細(xì)胞中，在這里，nNOS與SERT“親密無(wú)間”，而且，在小鼠實(shí)驗(yàn)中，它們成為誘發(fā)抑郁癥的幫兇。

“我們讓健康的小鼠處于慢性應(yīng)激的環(huán)境里，例如把它們放到小瓶子里，或者在同一個(gè)籠子里再放一只有攻擊性的小鼠，或者在籠子里釋放小鼠天敵的氣味，小鼠就會(huì)變得警覺(jué)、害怕，過(guò)了一個(gè)多月，小鼠就抑郁了。”周其岡說(shuō)，他們研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激后，小鼠大腦中縫背核的5-HT能細(xì)胞中，SERT與nNOS之間的相互作用增加了，而且SERT從細(xì)胞膜上掉了下來(lái)。這導(dǎo)致細(xì)胞間隙5-HT濃度增高，激活5-HT自身受體負(fù)反饋，誘發(fā)抑郁。

團(tuán)隊(duì)嘗試了一種新方法，他們將“親密無(wú)間”的SERT與nNOS拆開(kāi)，增加中縫背核細(xì)胞膜中的SERT，減少細(xì)胞間隙的5-HT，降低負(fù)反饋，刺激5-羥色胺能神經(jīng)元放電，導(dǎo)致突觸后部位突觸間隙5-羥色胺濃度急劇增加，不依賴于5-羥色胺自身受體脫敏，發(fā)揮快速抗抑郁作用。

根據(jù)這個(gè)新靶點(diǎn)，團(tuán)隊(duì)合成了SERT-nNOS解偶聯(lián)先導(dǎo)化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之間偶聯(lián)相當(dāng)于手拉手，我們模擬了一個(gè)SERT的‘假手’與nNOS的‘手’結(jié)合，所以SERT的‘真手’與nNOS的偶聯(lián)就被阻斷了。”周其岡說(shuō)，在為小鼠注射了ZZL-7后的2小時(shí)，化合物發(fā)揮了抗抑郁作用。

“小鼠在懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的活動(dòng)時(shí)間增加了，這意味著它們的行為絕望減少;同時(shí)小鼠喝糖水的量也增加了，這表明小鼠能體驗(yàn)到快感。”周其岡認(rèn)為，這說(shuō)明解偶聯(lián)劑能夠快速起效，有可能克服第三代抗抑郁藥物依賴于5-HT自身受體脫敏的缺陷，發(fā)展全新一代抗抑郁藥物。

十年磨一劍，終于找到治療抑郁癥的新靶點(diǎn)，但在周其岡看來(lái)，這只是萬(wàn)里長(zhǎng)征的第一步。

“基于一個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)藥物，往往需要十年以上，耗資幾億元，需要大量的安全評(píng)價(jià)和藥物篩選，特別是要找到能特異性好、成藥性高的化合物。例如藥物進(jìn)入人體后，要考慮讓其只跟SERT或者nNOS結(jié)合，而不與人體其他蛋白發(fā)生作用，這樣才能在具備成藥性的同時(shí)，盡量避免副作用。”周其岡表示，開(kāi)發(fā)安全有效的快速抗抑郁藥物進(jìn)入臨床治療仍是未來(lái)需要攻克的主要任務(wù)。

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關(guān)鍵詞： 抗抑郁藥物 中縫背核 突觸間隙 治療抑郁癥 受體脫敏