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mRNA巨頭敗走罕見病,中國創(chuàng)業(yè)者還跟嗎?|每日焦點

mRNA的下一站會是罕見病嗎?


(資料圖片)

就在6月15日,mRNA巨頭莫德納(Moderna)首席執(zhí)行官斯特凡內·班塞爾(Stéphane Bancel)公開表示,莫德納要做一家罕見病公司。有心人也已經(jīng)從該公司的公布的管線中看出了轉型的端倪。

這又給新冠疫情之后,mRNA技術的命運走向增加了新的可能性,給緊緊跟隨的后來者,增加了新的不確定性。

mRNA疫苗的市場正在急劇萎縮。2021年到2022年,mRNA疫苗為輝瑞和莫德納分別大賺了780億美元和360億美元,短暫成就了新一代“藥王”。2023年第一季度形勢急轉直下,受新冠疫苗收入大幅下降影響,二者第一季度的營業(yè)收入分別同比下滑了26%和70%。

盡管FDA的疫苗和相關生物制品咨詢委員會全票通過,認為FDA應該更新新冠疫苗,引入新的針對Omicron毒株的XBB亞型的新疫苗,但是,相關企業(yè)繼續(xù)靠新冠mRNA疫苗大賺特賺,也不太可能了。

mRNA必須開辟一個新的市場。作為領頭羊,莫德納的已經(jīng)連續(xù)將mRNA這把快刀刺入了好幾個重點領域,腫瘤、猴痘、呼吸道合胞病毒(RSV)、流感、罕見病都在其中,其中最高調的還要屬腫瘤疫苗。國內企業(yè)已經(jīng)緊緊跟上,甚至有了成果。

正當全世界都以為,腫瘤疫苗是mRNA攻占的下一個城池之時,莫德納的重心忽然又一個急轉彎,這釋放了什么信號?國內企業(yè)又該如何選擇?

mRNA巨頭敗走罕見病

莫德納將主攻方向定為罕見病,是一項情理之中,意料之外的選擇。在其背后,在新冠疫情中立下大功的mRNA技術,急需一個新的商業(yè)上的成功來鞏固勝利、穩(wěn)住投資人的信心。不過,目前看來,整個自證的過程似乎在節(jié)節(jié)敗退。

原本最為莫德納高調推崇的,還要屬個性化腫瘤疫苗,這也被行業(yè)人士認為是最優(yōu)希望成為mRNA技術實現(xiàn)下一個產(chǎn)業(yè)突破的領域。

按照2021年Nature Review刊發(fā)的一篇文章預測,到2035年mRNA個性腫瘤疫苗市場規(guī)模將達到70億美元到100億美元,風險調整后回報率可以達到32%。拜恩泰科(BioNTech)、莫德納都表現(xiàn)得志在必得。

然而,結果似乎并不盡如人意。今年4月莫德納在一次醫(yī)學大會上直接拋出了癌癥疫苗mRNA-4157(V940)聯(lián)合默沙東免疫療法“K藥”(帕博利珠單抗)治療黑色素瘤的一項階段性臨床試驗結果——二者聯(lián)合用于輔助治療將患者復發(fā)或死亡風險降低44%。

研究者認為這是該疫苗在二期試驗中的勝利,但是市場的反應卻超出預期:莫德納股價公布數(shù)據(jù)當天盤中就跌去了8%左右。這里面既有預期透支帶來的影響,也因為這個數(shù)據(jù)確實不夠驚艷。

要知道就在幾年前,一款代號GP2的腫瘤疫苗公布的二期試驗結果中,所有接受該藥治療的HER2陽性乳腺癌患者,5年隨訪復發(fā)率為0%!也就是所有的患者都沒有復發(fā)。

當然兩項試驗并不能直接拿來對照,但是二者給投資人的感官刺激顯然是有很大落差的。只能說,對于關注腫瘤疫苗的人們來說,無論mRNA疫苗有沒有希望成為主題曲,眼下也只是以往眾多期待與失望的輪回其中之一。

腫瘤是危害人類生命最嚴重的疾病之一。全球每年新發(fā)病例約2000萬例,其中中國就占到了20%以上。腫瘤的治療中每年僅藥物的花費就超過了1500億美元,攻克癌癥幾乎是全人類共同的夢想。

自從科學家破解了DNA雙螺旋結構,后來又見識到人體免疫力的威力,緊接著于1990年代初發(fā)現(xiàn)了第一個黑色素瘤抗原后,就希望可以開發(fā)出一款疫苗可以治療腫瘤。如今這也成為了令科學界、制藥界非常上頭的項目之一。以mRNA技術為主導的生物科技公司(biotech),幾乎都有腫瘤疫苗管線。

但最終的勝利則需要更加艱苦的努力,包括:克服腫瘤的差異性、個人免疫水平的不同,以及有效抗原遞呈效率的不同,參與活化的細胞類型和活化部位不同等阻礙因素。

簡單來說,與化藥、抗體藥直接將“彈藥”送到人體內去對付腫瘤細胞不同,腫瘤疫苗的作用是通過激發(fā)人體免疫系統(tǒng)來發(fā)揮的,它的基礎是特定腫瘤對應著明確的抗原,疫苗可以激發(fā)人體產(chǎn)生特異性的蛋白或者激發(fā)T細胞免疫記憶,從而消滅腫瘤。

這個不過程不僅疫苗要有效,人體免疫系統(tǒng)也要有作用。然而實踐中,腫瘤藥物上市往往是從末線患者開始,這些患者的免疫系統(tǒng)已經(jīng)一片狼藉,實際上能發(fā)揮的作用已經(jīng)非常有限。

而且腫瘤疫苗相關的抗原,往往也不只是存在于腫瘤中,在人體其他組織中也會有,這讓針對腫瘤的細胞的定向打擊很難實施。

由此可見,mRNA盡管在腫瘤疫苗開發(fā)領域更具有潛力,但是能不能做成,什么時候能做成,做成以后能發(fā)揮多大的作用,還都是未知數(shù)。

在另一個看似自然而然轉彎的賽道——流感疫苗開發(fā)領域,今年4月份莫德納宣布其首個候選流感疫苗mRNA-1010三期臨床效果表現(xiàn)不佳。

此后,他們寄希望的RSV(呼吸道合胞病毒)疫苗,也被輝瑞和GSK兩個疫苗界老一代天王搶到了先機——5月、6月GSK和輝瑞針對RSV的重組蛋白先后獲FDA批準上市,莫德納的mRNA疫苗,本來是以“快”為最大優(yōu)勢,現(xiàn)在卻落到了后面,要想扳回一城,就更不容易了。

接連的挫敗也讓莫德納宣布轉向罕見病,頗有一種一路潰敗、無奈之選的色彩。

莫德納的腫瘤疫苗(藍色)管線與罕見病用藥管線(黃色、粉色)及研發(fā)進展情況來自:莫德納官網(wǎng)

罕見病賽道是下一個風口嗎?

過去一年,剛賺到“第一桶金”的莫德納,毫不猶豫地把這桶金砸進了更多“無底洞”。2023年莫德納一季度報顯示,2023年第一季度,莫德納研發(fā)費用11億美元,這相當于該公司前十年投入研發(fā)總費用的73%,相比去年同期也增長了104%。

其在研的47條管線中,36條進入了臨床階段。除了新冠疫苗,還有RSV疫苗、流感疫苗、針對新冠病毒和流感病毒起效的二價疫苗、帶狀皰疹疫苗、個性化腫瘤疫苗,還有治療罕見病丙酸血癥(PA)的mRNA候選藥物mRNA-3927,以及另一款治療罕見病囊性纖維化(CF)肺部疾病的mRNA吸入劑。

這些項目每一項研究都非常燒錢。按照莫德納在2022年財報中透露的計劃,今年他們用在研發(fā)上的投入將增加到45億美元。這相當于疫情前莫德納10年燒掉的資金總額的3倍。

重金投入之下,從近期研究進展來看,罕見病確實有可圈可點的成就。就在今年5月,在美國基因+細胞治療學會年會(ASGCT)上,莫德納首次公布了mRNA-3927,也就是罕見病丙酸血癥新療法的I/II期中期臨床試驗數(shù)據(jù)——接受治療后,患者整體代謝失調風險降低了66%。

丙酸血癥,又稱為丙酸尿癥、“檸檬寶寶”,是一種罕見的遺傳代謝病,染色體異常導致丙酸輔酶缺乏,進而無法分解蛋白質等物質,造成代謝物積蓄,使患者“血里有酸”“尿里有酸”,過多的酸可造成患者大腦、心臟等臟器的病變。

根據(jù)報告,該病在中國浙江和上海近年來發(fā)病率約為0.32/10萬和0.5/10萬,國外發(fā)病率最高可達100/10萬。治療主要是限制蛋白質、高熱量飲食,補充特殊配方奶粉,以減少毒性代謝物的產(chǎn)生,也可使用肝移植,尚無針對該病的藥物獲批。

除了對疾病的治療,mRNA-3927用于丙酸血癥的意義,還在于證明了“細胞內蛋白質替代療法”治療“與特定蛋白質功能喪失相關罕見病”的可行性。除了丙酸血癥,與之類似的甲基丙二酸血癥、糖原貯積病、鳥氨酸轉氨甲酰酶(OTC)缺乏癥等,使用mRNA藥物治療,也都看到了初步效果。

如今莫德納布局的罕見病用藥管線中,很多還是幾乎空白,沒有其他玩家進入的領域,相比一片“紅海”的腫瘤治療,早有巨頭把持的傳染病疫苗領域,這一領域發(fā)展前景無疑更具想象力。

罕見病用藥確實是非常有潛力的賽道。根據(jù)第三方研究機構智慧芽數(shù)據(jù),全球已知的7000多種罕見病中,超過90%還沒有有效藥物,涉及超3億患者,其中絕大部分是兒童。此前,因為可開發(fā)的靶點還很多,藥企往往更傾向選更有市場潛力的方向,比如腫瘤藥等,罕見病受到了冷落。

受到各國政策鼓勵,少有的幾個針對罕見病的藥品,大多可以自主定價,在營收上都有很好的表現(xiàn)。EvaluatePharma發(fā)布的報告顯示,2023年到2028年,罕見病用藥銷售額增長將近12%,其市場表現(xiàn)將優(yōu)于除了罕見病用藥外創(chuàng)新藥整體表現(xiàn)(增幅約7%)。

全球罕見病用藥(也稱“孤兒藥”)銷售額及占整體處方藥市場的份額(2018-2028年)來自:EvaluatePharma

而且罕見病用藥也被稱為“重磅藥的搖籃”。從藥品獲批上市的規(guī)則上說,那些無藥可用的領域,藥品獲批也更容易,很多廣譜的藥品比如抗癌神藥PD-1,就往往是從小適應癥來切入的。

從這個角度看,莫德納轉向罕見病確實順應了新藥研發(fā)的潮流。這一次,中國企業(yè)還跟進嗎?

中國創(chuàng)業(yè)者何去何從?

過去兩年,受莫德納、輝瑞/拜恩泰科新冠疫苗的刺激,中國mRNA技術發(fā)展進入了快車道,創(chuàng)業(yè)企業(yè)也在短期內快速激增。然而,遺憾的是,他們都沒能趕上新冠疫苗臨床需求最大的時期,巨大的投入打了水漂。

在莫德納、拜恩泰科轉向個性化腫瘤疫苗研究時,中國創(chuàng)業(yè)者也在低調轉向這一領域。就在前不久艾博生物、斯微生物、立康生命等,相繼爆出個性化腫瘤疫苗獲批進入臨床試驗等突破性消息。

盡管他們中的大多數(shù)還有較為充足的資金,但是,這些錢還是有限的,要渡過漫長的寒冬,把有限的資金押寶在哪個賽道,就非常關鍵了。

罕見病確實是順應新藥發(fā)展潮流的選擇。全球范圍看,以罕見病為主營市場的企業(yè),如渤健,也是非常有市場潛力的玩家,市值和營業(yè)收入都是可觀的——2022年渤健營收101.73億美元,凈利潤29.62億美元,同比增長超71%,總市值已經(jīng)達到445億美元。

相比傳統(tǒng)的藥物研發(fā)手段,mRNA技術本來就以研發(fā)速度快、生產(chǎn)效率更高等優(yōu)點著稱。在開發(fā)中可以直接針對患者缺少的酶“編程”,遞送到細胞內起效,從理論上說,既可以更快研發(fā)出藥品,又可以進一步降低藥品價格,對患者來說,是非常好的消息。

對于產(chǎn)業(yè)界來說,mRNA進軍罕見病領域,既會帶來關注度、資金,加速這一領域的發(fā)展,也將成為攪局者,有望讓罕見病用藥靠高定價來發(fā)展的營銷邏輯發(fā)生改變。

mRNA進軍罕見病用藥,確實是值得期待的。但是對于具體企業(yè)來說,挑戰(zhàn)也是很大的。

從市場競爭上說,近年來,新藥研發(fā)越來越難,大藥廠也在關注罕見病用藥。比如:2018年日本制藥巨頭武田制藥就曾經(jīng)花掉650億美元,相當于其上一財年收入近4倍,買下了罕見病巨頭夏爾,是當年最大的一筆并購。其他如賽諾菲、阿斯利康、羅氏等,也在花重金布局罕見病。

同時,與mRNA一衣帶水的基因療法也早就錨定了這個賽道。研究認為,80%左右的罕見病與基因序列“出錯”有關。通過基因療法,以及基于基因修飾的細胞療法等,直接糾正這種錯誤,理論上有望治愈罕見病。從作用原理來說,這無疑更加直接,是mRNA技術有力的對手。

需要注意的是,mRNA技術實際上并沒有想象中成熟,盡管新冠疫情加速了產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,也在一定程度上驗證了其安全性,但是,這一技術仍然有許多待研究之處。近期莫德納、輝瑞、拜恩泰科也在面臨各種訴訟,包括專利上的,也包括接種者索賠等。

從這個角度看,mRNA技術能否在短期內取得下一個產(chǎn)業(yè)上的突破,這個突破是不是在罕見病領域,都還是充滿變數(shù)的。

而且新藥研發(fā)本身就是一場豪賭,從立項到三期試驗,每一步都充滿驚險??梢钥吹?,莫德納2014年就曾與另一個罕見病巨頭亞力兄(Alexion)制藥合作開發(fā)罕見病用藥,但是這一合作并沒有后續(xù)結果。這一次莫德納能成功嗎?

過去兩年里,快速涌入新冠疫苗開發(fā)的mRNA初創(chuàng)公司,已經(jīng)陷入了困境,在莫德納腫瘤疫苗光環(huán)下,他們曾希望從中發(fā)現(xiàn)生機,而如今莫德納來了一個急轉彎,又把他們甩到了新的十字路口。

經(jīng)過新冠疫情一戰(zhàn),mRNA技術的“狂熱信徒”,也早已不只是生物科技公司,賽諾菲等傳統(tǒng)巨頭也都加大了投資力度。這些都在加劇mRNA賽道出線的難度。

在這個賽道上,任何人拿在手里的果實、到嘴邊的鴨子,都可能功敗垂成或隨時被對手截胡。對于手里籌碼有限的中國初創(chuàng)公司來說,緊緊跟隨已經(jīng)不是最好的選擇了,或許只有選定賽道,背水一戰(zhàn)才有出路。

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