21世紀經濟報道記者 武瑛港 實習生 馬瑜欣 海南博鰲 報道“醫生想要什么樣的創新藥，藥物研發的初心是什么，我們該如何看待一個藥物？只是在科學探索中發現一個新東西嗎？其實醫生對藥物的需求和科學探索不太一樣，首先要經過大量病例發現有些疾病治不了或很難治，存在臨床需求，進而推動醫生進行科學研究。”近日，在2023年西普會·第六屆醫藥創新生態大會上，中國科學技術大學生命科學與醫學部黨委書記、中國科學技術大學附屬第一醫院黨委書記劉連新在發表演講時表示。

劉連新強調，目前藥企研發與醫生對藥品的需求之間，仍然存在一定差別，如果可以使兩者更好地融合，這將為患者帶來更多獲益。

據劉連新梳理和分析，從政策背景一定程度上可以看出國家從醫療角度對創新藥的期許。2021年，CDE出臺了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，要求以臨床價值為導向，那么這一價值如何衡量？從不同角度看，價值其實有所區別，例如某種罕見病藥，雖然全世界可能只有5000人使用，但對患者個人是最有臨床價值的。

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2022年，CDE出臺了《組織患者參與藥物研發的一般考慮指導原則（試行）》，2023年7月，CDE連發三份指導原則，均強調以患者為中心，過去的文件強調以臨床價值或者臨床需求為導向，現在國家開始更加關注以患者為中心。

劉連新表示，基礎醫學和生物學是兩個學科，互相交融但并不相同，然而現在做藥品研發的科學家中，恰恰大多數都是生物學背景，而非醫學背景。“這就要考慮哪些藥品真正是臨床需要的，不能只是找到一個發病機制，提出治療靶點，然后就開始研發藥物，經過篩選驗證、臨床前研究、臨床試驗進而上市，但藥物上市的目的是什么？那就是真正有助于疾病治療，有助于患者疾病恢復。”

“這是一個閉環，只有完成閉環才能成為非常好的藥品，這也是藥物研發的初心，我們需要藥品從患者需求中來，最終也能反饋到患者治療中，這才是我們所講的醫學的本源，才是醫生對藥品研發的期許。雖然在研發上市過程中大多數藥都失敗了，因為疾病的發生機制非常復雜。”劉連新指出。

對于醫生的具體需求，劉連新舉例稱，2008年以前，幾乎沒有可以用于治療肝癌的藥物，肝癌患者都有肝硬化，給治療帶來困難，但是后來出現了索拉非尼以及更往后的二線治療等藥物，都為患者和醫生帶來了希望，雖然ORR緩解率仍然有限。“所以如何在研究中發現驅動基因，在治療中找到真正有效的藥物，這才是醫生最需要的。”

在國內腫瘤領域，有待攻克的難題還有很多，據劉連新梳理，從中國、美國和日本抗腫瘤藥物研究來看，我國腫瘤治療仍有明顯差距。例如前列腺癌，美國和日本的五年生存率分別可以達到99%和100%，但中國只是超過60%；以及肝癌，中國五年生存率大約12.1%~14.2%，而日本是64%——同樣是亞洲人、黃種人。“以中國目前的醫療體系，如果在癌癥篩查上沒有更大進步，五年生存率的提高可能會很難。”

然而國內創新藥的發展現狀似乎并不樂觀，靶點擁擠是當前重要問題。

根據劉連新提供的數據，從全世界來看，美國覆蓋的藥物靶點4282個，中國在研的管線3000多個，但覆蓋的靶點是786個，集中度比美國更高，說明許多賽道太擁擠，同一靶點的競爭非常激烈。

“藥物研發需要醫療機構承接臨床試驗，但可能某一靶點根本沒有足夠的病人，其實再多的病人也做不了同一靶點的那么多藥，哪怕是me-better。現在最怕有人來找我們說要做HER2、Trop2以及Claudin 18.2等靶點，每個人都說藥很好，看了前期數據確實很好，但是會不會在申報的路上就死掉了呢？”劉連新指出。

那么藥企研發該如何真正回歸以患者為中心、推出醫生需要的藥物？

劉連新表示，選擇靶點是重要問題，尤其是還有很多公司尚未進入賽道的時候，那么是否有新的靶點可以探索，如何探索出中國患者自己的靶點？

據劉連新分析，其實非腫瘤領域也有很多機會，現在全球心血管疾病負擔很重，心血管疾病也是中國非常靠前的十大死因之一，但與國外不同的是，中國沒有真正屬于自己研發的降脂藥物。

據了解，他汀類藥物目前仍然是臨床上首選的基礎降脂藥物。隨著臨床研究證據的充實，進一步確定新型降脂療法改善心血管事件結局的功能，患者可能會迎來更多治療選擇，而且目前大量靶向新途徑和致病性脂蛋白的治療措施正在蓬勃發展。

《中國醫學論壇報·循環周刊》梳理發現，隨著人類遺傳學研究的進步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術的發展，一些新型降脂治療靶點已經被發現，如脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL 3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。

劉連新進一步表示，糖尿病則是更具前景的賽道，對于糖尿病合并視網膜病變患者，當下缺少治療藥物，目前有數家公司都在推進，已經有藥物進入臨床前階段，但大部分藥物都失敗了，如果國內可以成功，這將是更大的市場，而且在加速老齡化趨勢下，這一藥品可能比腫瘤藥的前景更廣闊。

“罕見病更是有很多機會，無論藥品上市還是稅收都有很好的政策，而國內藥企對罕見病研究較少的原因，可能就是出于價值考慮——到底是以患者為導向，還是臨床需求為導向。“但其實部分罕見病藥物需求很大，患者也能用得起，可以產生經濟效應。”劉連新指出。

例如發病率約1/20萬的罕見病淋巴管肌瘤病（LAM），隨著醫學技術的進步，近年來的研究已經證實，通過外周血血管內皮生長因子D（VEGF-D）濃度檢測建立診斷，能有效避免大部分LAM病患者的肺活檢或腎切除。近年還有研究表明，西羅莫司可以通過阻斷mTOR下游激酶的活化，發揮特異的mTOR靶點抑制作用，因此被認為對LAM治療有效。

據了解，中國科大附一院在安徽率先開設呼吸罕見病門診，同時聯合多個學科開展呼吸罕見病多學科門診服務（MDT），現已確診LAM病30余例以及BHD綜合征等罕見病近百例。

除了從賽道角度分析，對于藥物研發問題，劉連新指出，在一個通路上，藥物研發的進步可能是逐漸的，而非一蹴而就，那么如何探索推動持續進步、如何找到更好的藥物來替代，這也是行業各方需要持續關注的。

“以小分子CDK抑制劑為例，這類藥品最早用于血液系統疾病，CDK4和CDK6抑制劑一起用，但發現CDK6對患者副作用大，就單獨篩選出CDK4的抑制劑，之后又發現會與白介素產生更多的副作用，就又找到CDK2抑制劑。”劉連新表示。

“其實創新藥品的研發，患者需求才是真正的內驅力，要以患者為核心，才能有所突破。另外，中國的創新藥要想真正走出去，還是要加強基礎研究，提高轉化水平，由我們自己找到的驅動基因去發現靶點和推進臨床試驗，不能再做me-better或者me-too了，就像任何一個藥企都只是以上市為目標，而不是以上市為終點。”劉連新強調。

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