近兩年,真實(shí)世界研究(Real-World Study,RWS)不斷走入人們視野,在醫(yī)藥健康領(lǐng)域獲得了不少矚目。今年CDE和FDA分別發(fā)布的《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》《真實(shí)世界數(shù)據(jù):評(píng)估電子健康記錄和醫(yī)療索賠數(shù)據(jù),以支持藥品和生物制品的監(jiān)管決策》兩份文件,更是將真實(shí)世界研究的熱潮推向了新的高度。

政策層面不斷釋放的信號(hào),表明監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)真實(shí)世界數(shù)據(jù)(Real-World Data,RWD)的青睞,在研究和應(yīng)用層面,行業(yè)內(nèi)也在不斷展開探索。11月27日,中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)專委會(huì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)工作組主辦,零氪科技承辦的線下沙龍活動(dòng)在上海舉辦,來(lái)自行業(yè)機(jī)構(gòu)、知名醫(yī)院、國(guó)內(nèi)外藥企的專家們,圍繞《真實(shí)世界數(shù)據(jù)—面向監(jiān)管決策的指導(dǎo)原則與實(shí)踐應(yīng)用》的話題展開了深入討論。

真實(shí)世界研究助推科研與研發(fā)

“我們的科研一定要轉(zhuǎn)化成生產(chǎn)力,面向世界科技前沿,面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng),面向國(guó)家重大需求,面向人民生命健康。其實(shí)這些都和我們醫(yī)療機(jī)構(gòu)有很多的關(guān)系。“藥物臨床試驗(yàn)專委會(huì)主任委員崔一民提出,從十一五到“十四五”規(guī)劃期間,各項(xiàng)政策都促進(jìn)了臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的創(chuàng)新發(fā)展。工業(yè)和信息化部人工智能領(lǐng)域戰(zhàn)略中就包含成立人工智能醫(yī)療器械的臨床實(shí)驗(yàn)中心,臨床實(shí)驗(yàn)中心的建設(shè)是新藥研發(fā)的重要保障。而建立全面、系統(tǒng)的醫(yī)院信息化數(shù)字化建設(shè)的總體規(guī)劃,有助于提高臨床研究質(zhì)量、加速臨床研究效率,挖掘利用臨床資源、發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)和新問(wèn)題。

對(duì)于臨床醫(yī)生而言,如何平衡科研與看病一直是個(gè)難題。真實(shí)世界研究是臨床醫(yī)生做科研的“敲門磚”。由于真實(shí)世界研究是實(shí)用性臨床試驗(yàn),是在較大的樣本量的基礎(chǔ)上,由臨床實(shí)驗(yàn)者結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)和患者個(gè)體的病情、患者自身意愿選擇治療措施,不加外部干預(yù)的試驗(yàn),所以能夠做到真正把科研與臨床“看病”融為一體,并且在沒(méi)有課題和經(jīng)費(fèi)的情況下醫(yī)生也能開展真實(shí)世界研究。

從臨床醫(yī)生的角度出發(fā),復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主治醫(yī)師艾靜文博士認(rèn)為,真實(shí)世界數(shù)據(jù)可以產(chǎn)生理想的科研成果,原因首先在于慢性病的遠(yuǎn)期預(yù)后需要真實(shí)世界數(shù)據(jù)報(bào)道,二是新的治療手段需要真實(shí)世界驗(yàn)證數(shù)據(jù)報(bào)道,三是難以開展RCT研究的問(wèn)題需要真實(shí)世界報(bào)道。

“為什么會(huì)做真實(shí)世界研究?本質(zhì)上是因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域有很多臨床實(shí)踐的問(wèn)題沒(méi)有定論,我們臨床醫(yī)生把RCT比作一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的小白鼠,拿非常干凈的小白鼠研究出來(lái)的藥上市之后,真正擴(kuò)展到我們的真實(shí)世界人群中還會(huì)有非常多的問(wèn)題需要解決。對(duì)于我們臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō),真實(shí)世界研究最大的特點(diǎn)就是為了彌補(bǔ)傳統(tǒng)臨床實(shí)驗(yàn)的局限。有些研究其實(shí)并不需要一個(gè)研究設(shè)計(jì)的RCT,它需要的是一個(gè)非常高質(zhì)量的真實(shí)性研究,這一塊對(duì)我們臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是非常迫切的。”在她看來(lái),真實(shí)世界研究的核心一是研究的設(shè)計(jì),二是數(shù)據(jù)庫(kù)的建立。要做這兩件事需要跟很多專業(yè)機(jī)構(gòu)合作,這就是醫(yī)生多個(gè)維度多個(gè)領(lǐng)域的合作重點(diǎn)。

“真實(shí)世界證據(jù)(Real-Word Evidence,RWE)的價(jià)值貫穿包括監(jiān)管領(lǐng)域在內(nèi)的產(chǎn)品整個(gè)生命周期,探索RWE在不用業(yè)務(wù)場(chǎng)景下的解決路徑對(duì)藥企而言至關(guān)重要。“賽諾菲中國(guó)區(qū)醫(yī)學(xué)部負(fù)責(zé)人谷成明博士作為藥企代表,對(duì)此深有體會(huì)。通過(guò)對(duì)實(shí)際應(yīng)用案例的歸納,他總結(jié)出RWE方案在藥物適應(yīng)癥拓展、上市后研究、利用新技術(shù)發(fā)掘潛在適應(yīng)癥、提升疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型效率、為臨床試驗(yàn)建立假設(shè)、選擇潛在的目標(biāo)人群等方面具有至關(guān)重要的作用。不過(guò)他也坦言,目前開展RWS仍然面臨實(shí)際的困難和阻力,今后仍需要多方持續(xù)推動(dòng)和政策的優(yōu)化來(lái)探索新的方法和道路。

2020年3月,在樂(lè)城首先使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)的醫(yī)療器械產(chǎn)品“青光眼引流管”獲批上市,在國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。本次論壇上,先聲藥業(yè)臨床統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)管理負(fù)責(zé)人劉戀博士就借助海南真實(shí)世界研究支持進(jìn)口藥注冊(cè)的例子,對(duì)真實(shí)世界研究的應(yīng)用展開論述。他提出,“以CED兩項(xiàng)指導(dǎo)原則《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(試行)》為指導(dǎo),借助海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)的特許政策,將海外特需進(jìn)口藥在先行區(qū)落地應(yīng)用,并同步開展真實(shí)世界研究,利用真實(shí)世界數(shù)據(jù),來(lái)支持藥物在NMPA申報(bào)注冊(cè),是有可能為產(chǎn)品商業(yè)化上市提速的。“

如何進(jìn)行真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理

會(huì)上專家們不約而同地將目光聚焦到了真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理的話題,艾靜文博士指出,目前真實(shí)世界研究中存在醫(yī)院數(shù)據(jù)質(zhì)量不高的問(wèn)題,“各醫(yī)院目前的臨床數(shù)據(jù)雜亂,非結(jié)構(gòu)化,病人不固定,以至于現(xiàn)有數(shù)據(jù)幾乎不可用。只有事先設(shè)計(jì)高質(zhì)量研究方案,統(tǒng)一CRF表且長(zhǎng)期追蹤的前瞻隊(duì)列才具有高等級(jí)的數(shù)據(jù)價(jià)值。”

寶花石醫(yī)藥科技副總經(jīng)理邊佳明博士認(rèn)為,理想中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是完整的、連續(xù)的、標(biāo)準(zhǔn)化的、整齊的,但實(shí)際上現(xiàn)實(shí)中的真實(shí)世界數(shù)據(jù)是碎片的,不連續(xù)的、非標(biāo)準(zhǔn)的、分散的。

如何獲取有價(jià)值的真實(shí)世界數(shù)據(jù)?“適用的真實(shí)世界證據(jù)的前提是,你要有一個(gè)非常適用且高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。”石藥集團(tuán)臨床開發(fā)事業(yè)部副總裁夏凡博士提出,適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括兩點(diǎn),其一是相關(guān)性,其二是可靠性。相關(guān)性要考慮是否包含與臨床試驗(yàn)結(jié)局相關(guān)的重要變量和信息,臨床結(jié)局定義是否準(zhǔn)確,相應(yīng)的臨床意義是否明了,RWD中的患者對(duì)于研究的目標(biāo)人群是否具有代表性,以及是否和足夠的時(shí)間和隨訪時(shí)間。另一方面,可靠性很重要的一點(diǎn)就是數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、一致性、合理性、透明性和可溯源性,同時(shí)也要有明確的數(shù)據(jù)收集流程和技術(shù)方法來(lái)保證質(zhì)量。

“目前我們國(guó)家對(duì)醫(yī)療大數(shù)據(jù)的定位叫國(guó)家戰(zhàn)略資源,要安全可控惠及于民,這是理所應(yīng)當(dāng)?shù)?但是實(shí)際上開放融合、共建共享在目前還非常有難度。要想解決數(shù)據(jù)集成過(guò)程中的難題,關(guān)鍵點(diǎn)在于設(shè)計(jì)一個(gè)好的數(shù)據(jù)模型,為此首先需要打通院內(nèi)外信息,這個(gè)過(guò)程離不開醫(yī)療服務(wù)提供者參與,同時(shí)還要不斷提高醫(yī)院信息系統(tǒng)的顆粒度,并以數(shù)據(jù)安全和患者隱私保護(hù)基礎(chǔ),運(yùn)用靈活的工具(語(yǔ)言)達(dá)到最終目的。“邊佳明博士結(jié)合數(shù)據(jù)集成中的眾多難點(diǎn)問(wèn)題給出了自己的解決建議。

“合成對(duì)照臂”落地應(yīng)用的關(guān)鍵是什么

零氪科技首席數(shù)據(jù)科學(xué)家馮勝博士對(duì)中美2021年RWD指南做了比較,他指出美國(guó)FDA評(píng)估RWS核心在于五大模塊,即人群、協(xié)方差、披露、結(jié)果、定時(shí)。而“人群”是中美指導(dǎo)原則間最大的不同,中國(guó)認(rèn)為真實(shí)世界研究較傳統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)之一是具有更廣泛的目標(biāo)人群的代表性,因此在制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí),會(huì)應(yīng)盡可能地符合真實(shí)世界環(huán)境下目標(biāo)人群。而美國(guó)則更強(qiáng)調(diào)技術(shù)“精準(zhǔn)描述”,人群是否合適由FDA定奪。“在評(píng)析指導(dǎo)原則時(shí),馮勝博士還拋出了合成對(duì)照臂這一熱點(diǎn)話題。

他指出目前監(jiān)管存在降級(jí)“新藥”合成對(duì)照臂方案的情況。合成對(duì)照臂是一種嚴(yán)格度處于“單臂”和“隨機(jī)雙盲對(duì)照”時(shí)間的設(shè)計(jì),使用這種方式可以減少入組對(duì)照組的患者,或者不再需要入組對(duì)照組,可以有效提高效率,降低臨床試驗(yàn)成本,加快新藥上市的速度。2020年7月,美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界第一個(gè)合成對(duì)照臂用于關(guān)鍵決策的臨床試驗(yàn)。

作為全球知名的真實(shí)世界研究專家,馮勝博士曾在2020年11月,做過(guò)“真實(shí)世界研究——合成對(duì)照臂”主題報(bào)告。他通過(guò)詳細(xì)剖析FDA指南,提出目前監(jiān)管降級(jí)“新藥”合成對(duì)照臂方案的原因在于數(shù)據(jù)。一是數(shù)據(jù)本身,二是用什么樣的策略獲取數(shù)據(jù)。什么樣的合成對(duì)照臂方案才是FDA接受的?馮勝博士認(rèn)為:“首先是臨床研究隊(duì)列和外部對(duì)照隊(duì)列之間的數(shù)據(jù)質(zhì)量不同;二是真實(shí)世界數(shù)據(jù)應(yīng)該與臨床數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相匹配;三是已知和未知的因素中能夠引入偏差;三是結(jié)果可以被準(zhǔn)確測(cè)量;四是需要對(duì)受試者進(jìn)行最低限度的跟進(jìn);最后需要在外部對(duì)照隊(duì)列中預(yù)先確定劑量。”

對(duì)此,夏凡博士認(rèn)為,真實(shí)世界合成對(duì)照臂的落地從啟動(dòng)到數(shù)據(jù)評(píng)估、提取和治理以及分析都面臨諸多問(wèn)題。要順利應(yīng)用真實(shí)世界合成對(duì)照臂,首先需要進(jìn)行動(dòng)態(tài)的數(shù)據(jù)可行性評(píng)估與洞察,她建議首先要了解醫(yī)院HIS系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)情況,并依據(jù)這些HIS系統(tǒng)構(gòu)造真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)庫(kù),在此基礎(chǔ)上與專業(yè)的RWD數(shù)據(jù)處理公司合作,將HIS系統(tǒng)整合治理成RWD研究數(shù)據(jù)庫(kù),保障數(shù)據(jù)真實(shí)性,同時(shí)在后續(xù)工作中保障高效和有序的數(shù)據(jù)收集、提取和清理。另外還要基于全面考慮的樣本量最終確定分析策略,恰當(dāng)和充分的分析是RWD向RWE轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。

本次沙龍上,作為組織方,零氪科技創(chuàng)始人兼CEO張?zhí)鞚杀硎?“今天恰好是零氪成立7周年的特殊日子,七年創(chuàng)業(yè)的歷程歷歷在目。零氪從創(chuàng)立之初就懷著care data,care life的使命,希望能夠治理好數(shù)據(jù),最終讓每個(gè)患者因?yàn)楦哔|(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)而獲益。真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)最近幾年才被行業(yè)重視起來(lái),但對(duì)于零氪而言,這個(gè)歷程已經(jīng)走過(guò)整整7年時(shí)間。我們從2015年起對(duì)第一個(gè)患者做隨訪,一直隨訪到了這名患者生命的終點(diǎn),從此掀開了零氪在真實(shí)世界數(shù)據(jù)治理中對(duì)隨訪結(jié)果全力探索的征程。在這條創(chuàng)新道路上,零氪是一家通過(guò)不斷試錯(cuò)成長(zhǎng)起來(lái)的公司。我們?cè)诮窈笙Ｍ軌蚝透魑煌酪黄?在這條目標(biāo)越來(lái)越清晰的光明道路上,走得更快更好。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)秘書長(zhǎng)馮嵐女士對(duì)零氪在真實(shí)世界研究領(lǐng)域所做的工作做出充分肯定,并且回顧了藥促會(huì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)工作組過(guò)去的工作歷程,同時(shí)也梳理了工作組未來(lái)的工作方向“一是輔助國(guó)家藥監(jiān)局出臺(tái)的數(shù)統(tǒng)相關(guān)的指導(dǎo)原則,并且輔助后續(xù)的落地以及解讀工作,二是助力臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)創(chuàng)新,三是聚焦臨床試驗(yàn)數(shù)字化轉(zhuǎn)型辦法,四是增強(qiáng)行業(yè)內(nèi)各方的溝通交流。”

此外,恒瑞醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)人汪濤、Medidata咨詢顧問(wèn)中國(guó)區(qū)負(fù)責(zé)人黃天嬌,百濟(jì)神州上市后統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)人廖珊妹,零氪科技執(zhí)行副總裁、真實(shí)世界研究業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人郭彤博士也圍繞真實(shí)世界研究的監(jiān)管原則和應(yīng)用實(shí)踐展開了深入探討。

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