近年來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥臨床研發(fā)和商業(yè)轉(zhuǎn)化不斷提速，但熱門靶點(diǎn)也常常落入同質(zhì)化產(chǎn)品扎堆的“內(nèi)卷”之中。為減少重復(fù)性創(chuàng)新，國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)M收緊藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)的口徑。

近日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見(jiàn)稿）》（下稱“修訂稿”）。與2020年起實(shí)施的試行版本相比，此次修訂稿將藥品附條件批準(zhǔn)上市后的工作要求從3項(xiàng)增加到7項(xiàng)，新增的條款主要對(duì)藥品附條件批準(zhǔn)后，如何開(kāi)展后續(xù)臨床研究以及如何進(jìn)一步轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，做出程序上的優(yōu)化和調(diào)整。

根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，“審評(píng)通過(guò)，附條件批準(zhǔn)藥品上市的，發(fā)給藥品注冊(cè)證書”。而此次修訂稿提出，“對(duì)于附條件批準(zhǔn)上市的品種/適應(yīng)癥，完成所附條件研究并轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)后，方可開(kāi)展再注冊(cè)工作”。

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此外，在該修訂稿的政策解讀中還提到，某品種附條件批準(zhǔn)上市后，原則上不再同意其他同機(jī)制、同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的同類藥品開(kāi)展相似的以附條件上市為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

“附條件批準(zhǔn)上市”主要針對(duì)未被滿足的臨床需求。根據(jù)2020年7月起實(shí)施的《藥品注冊(cè)管理辦法》，對(duì)用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的藥品，或公共衛(wèi)生急需的藥品、疫苗等在已有臨床研究數(shù)據(jù)顯示療效并預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值時(shí)，申請(qǐng)人可基于替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)或早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)等申請(qǐng)附條件批準(zhǔn)上市。

《2021年度藥品審評(píng)報(bào)告》顯示，在2021年我國(guó)建議批準(zhǔn)的323件新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）中，共有60件（38個(gè)品種）經(jīng)附條件批準(zhǔn)后上市，占比18.58%。

思路迪醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官肖申在接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，藥品附條件批準(zhǔn)上市旨在滿足未被滿足的臨床需求，但臨床有效性如何以及風(fēng)險(xiǎn)和獲益的平衡問(wèn)題仍待后續(xù)臨床研究予以進(jìn)一步論證。換言之，能否完成后續(xù)臨床試驗(yàn)，決定了一款加速審評(píng)的藥品是轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)還是撤出市場(chǎng)。

根據(jù)前述修訂稿，藥品在審評(píng)通過(guò)、附條件批準(zhǔn)上市之后，可獲得藥品注冊(cè)證書，但原則上要在4年內(nèi)繼續(xù)完成相關(guān)研究工作。

藥物臨床試驗(yàn)根據(jù)藥物特點(diǎn)和研究目的，研究?jī)?nèi)容包括臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)和上市后研究。相較于現(xiàn)行“附條件批準(zhǔn)”的審評(píng)審批工作程序，修訂稿首次提出：藥品確證性臨床研究需要前置在藥品附條件上市之前以及與藥審中心進(jìn)行溝通交流申請(qǐng)之前啟動(dòng)（以首例受試者入組為標(biāo)準(zhǔn)）。

與此同時(shí)，修訂稿明確，藥品注冊(cè)證書有效期由藥審中心在審評(píng)中與申請(qǐng)人溝通交流后根據(jù)上市后研究工作的完成時(shí)限及審評(píng)完成時(shí)限確定。此前，“審評(píng)完成”并未列為“確定藥品注冊(cè)有效期”的必要條件。

“在全球主要?jiǎng)?chuàng)新藥研發(fā)市場(chǎng)，通過(guò)加速審評(píng)審批上市的藥品，往往難以在規(guī)定時(shí)限內(nèi)完成確證性試驗(yàn)。此次修正稿的這兩處調(diào)整，具有積極的意義。一方面，確證性試驗(yàn)在有條件批準(zhǔn)前啟動(dòng)，減少了因?yàn)橛袟l件批準(zhǔn)后，后續(xù)無(wú)法招募足夠的患者（特別是對(duì)照組）等不可抗因素，導(dǎo)致臨床證明有效藥物，因確證性試驗(yàn)耗時(shí)超過(guò)原定期限而無(wú)奈撤回的情況；另一方面，強(qiáng)調(diào)確定性試驗(yàn)完成時(shí)間，也避免了由于替代終點(diǎn)使用的不確定性，臨床效果不佳的藥品被持續(xù)性使用，進(jìn)而增加患者的疾病負(fù)擔(dān)并造成無(wú)效治療。”肖申告訴記者。

以全球率先啟用“加速審批”的美國(guó)為例，一項(xiàng)美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)部研究顯示，在1992年至2022年期間，34%獲得加速審批（Accelerated Approval，AA）批準(zhǔn)上市的藥物，在上市后完成驗(yàn)證性試驗(yàn)的時(shí)間晚于預(yù)先規(guī)定的完成日期，甚至有四種超過(guò)最初規(guī)定時(shí)間5年的藥物。

不同于美國(guó)，肖申表示，中國(guó)監(jiān)管部門對(duì)確證性試驗(yàn)的時(shí)限要求更為嚴(yán)格，這在某種程度上，與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)以跟隨式創(chuàng)新為主導(dǎo)，藥品同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)問(wèn)題突出有關(guān)。

此次修訂稿的官方解讀中提到，在附條件上市注冊(cè)申請(qǐng)的審評(píng)過(guò)程中，如果其他同機(jī)制、同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的同類藥品在我國(guó)獲準(zhǔn)常規(guī)批準(zhǔn)上市，該在審品種不再符合附條件批準(zhǔn)上市要求的，申請(qǐng)人可提出轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)。

該官方解讀同時(shí)明確，某藥品獲附條件批準(zhǔn)上市后，原則上不再同意其他同機(jī)制、同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的同類藥品開(kāi)展相似的以附條件上市為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

亞盛醫(yī)藥的董事長(zhǎng)兼CEO楊大俊在接受媒體采訪時(shí)提到，用一個(gè)指南來(lái)概括整個(gè)新藥研發(fā)或者是附條件批準(zhǔn)上市或并不合理。他舉例說(shuō)，不同的疾病領(lǐng)域?qū)τ赟oC(聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法)的要求和標(biāo)準(zhǔn)是不一樣的，非腫瘤藥可能一個(gè)新藥上市就可以成為SoC，或者是把這個(gè)疾病治愈了（比如丙肝等），但抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)大部分都是從末線開(kāi)始，然后到二線，再去挑戰(zhàn)SoC才有可能成為一線，這個(gè)過(guò)程很漫長(zhǎng)。

肖申持相近觀點(diǎn)。他表示，近年來(lái)，一些熱門領(lǐng)域靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈，如果在同類藥品中，某款產(chǎn)品附條件上市后，其他同類產(chǎn)品已達(dá)到臨床終點(diǎn)并獲得常規(guī)批準(zhǔn)，該款產(chǎn)品在臨床上就喪失了“尚無(wú)有效治療手段”的需求迫切性。所以，監(jiān)管部門要求此類產(chǎn)品轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)的審評(píng)審批程序是合理的，但“某藥品獲附條件批準(zhǔn)上市后，原則上不再同意其他同機(jī)制、同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的同類藥品開(kāi)展相似的以附條件上市為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)”的修改意見(jiàn)確實(shí)值得商榷，這一條款在某種程度上或與“以患者為中心”相背離。

“這里面至少存在兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。”肖申進(jìn)一步解釋說(shuō)，首先，與常規(guī)批準(zhǔn)不同，附條件批準(zhǔn)的藥品安全性和有效性還沒(méi)有得到充分證明，那么就不能將雞蛋都放在一個(gè)籠子里，患者就失去了原本可能通過(guò)其他藥品獲得更好治療的可能性，即使同靶點(diǎn)、同一適應(yīng)癥，不同的病人對(duì)不同的產(chǎn)品敏感性也會(huì)有差異；其次，作為非標(biāo)準(zhǔn)療法，率先申請(qǐng)附條件上市的藥品并不一定就是臨床療效最好的，當(dāng)然，其他同類藥品也可以通過(guò)常規(guī)程序申請(qǐng)上市，但所耗費(fèi)時(shí)間和精力更多，甚至有的藥品可能會(huì)因?yàn)椴∪巳虢M，資金缺口等方面而中斷，病人至少在短時(shí)間內(nèi)可能失去了獲得更好治療的潛在可能性。

肖申建議，可以根據(jù)不同治療領(lǐng)域以及病人的臨床需求來(lái)確定同一類藥品應(yīng)該接受幾個(gè)附條件批準(zhǔn)的產(chǎn)品。

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